La Cattedrale risale a un progetto del 1300 di fra Bavignante, completato nel 1490. La decorazione esterna, una trama geometrica di rombi in marmo rosa e bianco (prelevati dalla Cattedrale di Arezzo) non fu mai completata, e occupa oggi solo la parte inferiore della fiancata. La decorazione degli interni venne completata nel diciottesimo secolo, con l'aggiunta di pitture, stucchi, dorature e marmi. La Cattedrale di Perugia rivolge alla piazza principale della città la sua fiancata laterale, caratterizzata dalla Loggia di Braccio (1423), struttura proto-rinascimentale attribuita a Fioravante Fioravanti da Bologna. Lungo il fianco laterale, si trova la statua in bronzo di Papa Giulio III, realizzata da Vincenzo Danti nel 1555, e il portale progettato da Galeazzo Alessi nel 1568 con un pulpito composto da antichi frammenti e mosaici cosmateschi. La facciata principale è rivolta verso Piazza Danti, impreziosita da un portale in stile barocco progettato da Pietro Carattoli nel 1729. L'interno è del tipo "Hallenkirche" (chiesa a sala), con tre navate di pari altezza. Sulla navata sinistra, si trova la cappella di San Giuseppe, dedicata al Sacro Anello, la reliquia dell'anello nuziale della Vergine Maria, una pietra verde di calcedonio presa a Chiusi dal frate tedesco Winter di Magonza e donata al vescovo di Perugia nel 1473. La cappella era un tempo decorata da affreschi del Pinturicchio e da un quadro del Perugino, lo "Sposalizio della Vergine", sottratto durante l'occupazione napoleonica e sostituito da una tela di Jean Baptiste Wicar. Di notevole pregio è l'abside, con uno splendido coro ligneo intarsiato da Giuliano da Maiano e Domenico del Tasso (1486-91). Nel transetto destro si trovava una pala d'altare di Luca Signorelli, la Pala di Sant'Onofrio, oggi conservata nell'annesso Museo dell'Opera del Duomo. Sulla navata destra, si trova la Cappella del Sacramento, realizzata da Galeazzo Alessi nel 1576; più avanti, la Cappella di San Bernardino, con la più importante opera conservata nel duomo, la "Deposizione dalla Croce", di Federico Barocci (1567-1569), uno dei capolavori della pittura europea del XVI secolo.
